SEU CÉREBRO TEM DIABETES?
DR WILSON RONDÓ JR.
Nutrólogo e Medicina Preventiva
Ortomolecular
É possível que o cérebro
tenha diabete?
É possível que o cérebro tenha diabete?
“Hoje se denomina uma doença como sendo o ‘diabetes Tipo 3’, que
é a diabetes no cérebro. Não é só o pâncreas que produz insulina. O cérebro
também produz insulina.”
“Alzheimer: é o diabetes tipo 3.”
“A mesma insulina, que compromete o pâncreas na diabetes, é
responsável pela produção de placas de beta amilóide no cérebro, e que está
relacionada com o Alzheimer.” (...)
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ALZHEIMER
Exame de marcadores
biológicos
O diagnóstico da Doença de Alzheimer continua sendo clínico, mas
a diferença verificada desde o início da atual década foi a constatação de que
marcadores biológicos podem auxiliar a tornar o diagnóstico da DA mais preciso.
Os marcadores biológicos que passam a fazer parte da investigação clínica são o
beta-amiloide e a proteína fosfo-tau.
A proteína beta-amiloide,
como se sabe, é acumulada nas placas senis, um dos marcos patológicos da
doença. Essa proteína é produzida normalmente no cérebro e há evidências de que
quantidades muito pequenas dela são necessárias para manter os neurônios viáveis.
O problema na DA é que sua produção aumenta muito e moléculas acumulam-se como oligômeros, levando à alteração nas
sinapses, o primeiro passo para a série de eventos que leva à perda de
neurônios e aos sintomas da doença.
Normalmente, a beta-amiloide é eliminada pelo liquor, mas na DA
sua acumulação no cérebro faz com que sua concentração no liquor caia.
Simultaneamente, ocorre fosforilação da proteína tau, que forma os emaranhados neurofibrilares dentro dos neurônios, que
é outra alteração patológica conhecida da DA. Com a morte neuronal, a fosfo-tau
é eliminada pelo liquor, aumentando sua concentração. Dessa forma, na DA ocorre
diminuição da concentração de beta-amiloide
e aumento da concentração de fosfo-tau
no liquor.
É necessário ter em mente
algumas implicações desse exame:
A alteração das concentrações de marcadores por si não garante o
diagnóstico de DA, que deve ter a correlação com sintomas clínicos. Essas
alterações podem ser úteis no diagnóstico diferencial entre DA e outras
demências, quando o que ocorre com frequência é a superposição de sintomas. Com
os marcadores biológicos, é possível fazer o diagnóstico da doença prodrômica,
isto é, de pessoas com queixa e dificuldade objetivamente verificadas, mas que
não preenchem os critérios para o diagnóstico de demência como, por exemplo, as
que não têm prejuízo em suas atividades. Pessoas com doença prodrômica têm
chance muito elevada de vir a desenvolver a demência da DA.
Essa mudança nos paradigmas do diagnóstico levou também a uma
mudança na busca de novos tratamentos, que agora são dirigidos para a produção
e agregação de moléculas de beta-amiloide e para a inibição da produção de
fosfo-tau.
A Doença de Alzheimer
antes dos sintomas
Os marcadores biológicos e os estudos sistemáticos do cérebro deixaram
claro que, por um período de 15 a 20 anos, estão acontecendo alterações no
cérebro antes do diagnóstico da demência da Doença de Alzheimer, ainda que seja
em sua fase inicial. Assim, poderíamos falar em:
Envelhecimento normal: não há alterações clínicas ou queixa de
mau funcionamento cognitivo. Perdas referentes ao processo de envelhecimento
envolvem principalmente alterações físicas e sensoriais. Doença pré-clínica: as
pessoas não apresentam alteração clínica alguma e sua avaliação clínica será normal,
exceto no final desta fase, quando testes de memória e de outras áreas da
cognição podem mostrar alterações muito sutis. Por outro lado, verifica-se uma
mudança nos marcadores biológicos, com queda na concentração de beta-amiloide e
aumento na concentração de fosfo-tau. Exame de ressonância com marcador para
beta-amiloide mostrará que esta substância está se acumulando no cérebro. A não
ser por esses exames especiais, e que ainda estão disponíveis em poucos
lugares, não se pode fazer o diagnóstico de doença pré-clínica.
Doença prodrômica:
aqui começam as queixas de memória, que se tornarão mais acentuadas ao longo do
tempo. A avaliação clínica mostra objetivamente que há alteração, a mais comum
sendo nos testes de memória. Nesta fase, a ressonância com marcador para beta-amiloide mostra maior acúmulo e a
ressonância convencional começa a mostrar atrofia cerebral, particularmente
para os hipocampos, que constituem uma área central da memória. Nesta fase, as
pessoas continuam com suas atividades e, portanto, não se pode falar em
demência, apesar de no final desta fase manterem as atividades, principalmente
as mais complexas, que requerem mais memória e planejamento, como gerenciar
finanças ou planejar viagens, que exigem um esforço maior. Para essas pessoas,
portanto, o diagnóstico pode ser feito pelo exame clínico, ajudado pelo exame
de liquor e pela ressonância de cérebro.
Demência da Doença de Alzheimer: a DA, como a conhecemos,
envolve perdas significativas de capacidades com interferência nas atividades
cotidianas. Nesse sentido, as mudanças previsíveis para diagnóstico e
tratamento da DA serão:
O diagnóstico será mais precoce, preferencialmente na fase
prodrômica. O tratamento será mais precoce, preferencialmente na fase
prodrômica. Caso se chegue de fato a medicações mais eficientes, então a
perspectiva para as pessoas com DA mudará radicalmente.
(ABRAZ – Associação Brasileira de Alzheimer)
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A hipótese do diabetes de tipo 3
O cérebro humano é, do ponto
de vista metabólico, um dos órgãos mais ativos do nosso corpo, processando uma
grande quantidade de carboidratos para produzir energia celular na forma de
adenosina trifosfato (ATP). Apesar das suas exigências, o cérebro não possui
uma grande flexibilidade em termos de substratos para a produção desta energia,
baseando-se quase exclusivamente na utilização de glicose. Esta dependência põe
em risco o órgão, caso o fornecimento do substrato seja escasso ou
interrompido, ou caso a capacidade de metabolizar a glicose se torne falha: o
cérebro se torna incapaz de proteger as sinapses. Nesta situação, as células
podem não funcionar corretamente, resultando em alterações cognitivas. A partir
deste princípio básico, torna-se evidente uma possível ligação entre o diabetes
e a DA.165,166
A pesquisa sobre a relação entre o
diabetes e a DA começou com o chamado "estudo Rotterdam", um estudo
epidemiológico que investigou mais de 6000 idosos por dois anos e apontou uma
correlação positiva entre a presença de diabetesmellitus e o
desenvolvimento de demência.167 Outro trabalho epidemiológico,
mais recente, mostrou a incidência de aumento da DA em homens que ganharam peso
entre os 30 e 45 anos de idade e em mulheres entre 30 e 45 anos com índice de
massa corpórea maior que 30.168 Já um estudo sueco apontou o
aumento estatisticamente significativo do risco de homens que desenvolvem
diabetes tipo 2 por volta dos 50 anos de idade de desenvolverem a DA.
Pesquisadores também verificaram que homens com baixa produção de insulina aos
50 anos apresentaram 150% a mais de probabilidade de desenvolver DA do que
aqueles com produção normal de insulina. Esta associação foi ainda maior em
pacientes com deficiência da apolipoproteína E4 (ApoE4), o que parece indicar
uma forte predisposição genética para a DA, tornando assim o diabetes um
possível fator de risco independente para esta doença.169 As apolipoproteínas (Apo) são
proteínas plasmáticas, com a capacidade de se ligar a lipídeos e com a função
de transportar triglicerídeos e colesterol para os órgãos, sendo o colesterol
liberado utilizado para apoiar a manutenção sinaptogênica e das conexões
sinápticas.170 A ApoE humana é uma
glicoproteína composta por 299 aminoácidos e que apresenta níveis variáveis de
modificação pós-traducional.171 Alguns estudos histopatológicos
observaram uma correlação positiva entre a densidade das placas senis e a
quantidade de ApoE ε4 no cérebro de pacientes com DA,172,173 e uma pesquisa recente
abrangendo uma população de estudo maior sugeriu fortemente que a deficiência
de ApoEε4 encontra-se associada ao aumento das placas neuríticas.174 Outros estudos, porém, não
observaram nenhum tipo de relação entre esses parâmetros.175-178 Existem diferentes hipóteses
sobre a influência desta proteína na patogênese da DA, sendo a principal
baseada na função de ApoE como uma proteína que se liga ao Aβ, induzindo
mudanças conformacionais patológicas no peptídeo, acelerando a sua deposição no
cérebro.179 Com base nesta hipótese,
estudos envolvendo uma população de adultos de meia idade com o genótipo ApoE
ε4, porém não apresentando problemas de cognição, foram recentemente realizados
e os resultados sugeriram que a deposição do peptídeo Aβ parece iniciar-se mais
cedo nesses indivíduos.180,181
A terminologia "diabetes de tipo
3" foi introduzida em 2005 por Suzanne de la Monte, cujo grupo de pesquisa
examinou o tecido cerebral de pacientes com DA que vieram a óbito, observando
que a patologia demonstra elementos dos diabetes de tipo 1 e 2, ou seja, além
da diminuição na produção de insulina, é também observada a resistência dos
receptores da insulina, sugerindo que a DA pode ser uma doença neuroendócrina
associada à sinalização deste hormônio.182,183
Os estudos acima descritos verificaram
que a expressão da insulina se mostrou inversamente proporcional ao estágio
Braak da doença,184 com uma redução de 80% no
número de receptores de insulina em pacientes com DA, em comparação com
indivíduos normais. No cenário do diagnóstico da DA, os estágios da doença são
determinados segundo a escala de Braak, que avalia, principalmente, os sintomas
clínicos de demência em correlação com a distribuição de emaranhados
neurofibrilares no cérebro. Os estágios são definidos como I e II quando o
envolvimento dos emaranhados está confinado principalmente à região
trans-entorrinal do cérebro, traduzido sintomatologicamente como níveis de
cognição normais e levemente afetadas, respectivamente. Já nas fases III e IV,
há também o envolvimento das regiões límbicas, como o hipocampo, levando ao
prejuízo cognitivo de leve a moderado, de confusão e perda de memória,
desorientação, problemas com tarefas cotidianas, mudanças na personalidade e na
capacidade de julgamento no estágio III e sintomas psicóticos como ansiedade,
desconfiança e agitação, além de distúrbios do sono no estágio IV. Por último,
nos estágios V e VI, existe grande envolvimento neocortical, acarretando a
dificuldade em reconhecer familiares e amigos, perda da fala, do apetite e do
controle da bexiga e do intestino. Neste contexto, a capacidade da insulina de
se ligar aos seus receptores se mostrou comprometida, com redução nos níveis de
RNA mensageiro correspondente à insulina e seus receptores, observando-se
também redução nos níveis da proteína tau.183,185,186Estes resultados têm inspirado estudos
em modelos animais, em que a injeção intracerebral de estreptozotocina, uma
droga para a indução de diabetes em ratos, além de resultar na degradação da
insulina e da alteração dos mecanismos de sinalização do fator de crescimento
semelhante à insulina, desencadeou o aparecimento de lesões oxidativas no
cérebro das cobaias. A combinação destas alterações derivou finalmente em
neurodegeneração, incluindo certas características neurológicas típicas da DA.187
A insulina, importante no processamento
da memória, tem a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica e é
produzida constitutivamente no tecido cerebral. De forma geral, pacientes com DA
apresentam diminuição da concentração de insulina e menor número de receptores
da mesma. Quando estes sintomas são corrigidos farmacologicamente, uma melhora
nos processos cognitivos dos pacientes é observada. A insulina liga-se a
receptores específicos no cérebro, a maioria dos quais estão localizados no
córtex cerebral, hipocampo, bulbo olfatório, cerebelo e hipotálamo. Devido ao
fato destes receptores se localizarem nas áreas do cérebro pertinentes à
cognição, é válido considerar a associação entre a insulina e a cognição.188 Diversos estudos utilizando a
administração de insulina intranasal, intravenosa e intracerebral demonstraram
uma melhoria na cognição das cobaias analisadas.188-190
Evidências experimentais suportam a
ideia de que os efeitos tóxicos de Aβ podem promover resistência à insulina.
Assim, estes resultados sugerem o desenvolvimento de uma retroalimentação
positiva na neurodegeneração progressiva, isto é, a resistência à insulina levaria
ao acúmulo de Aβ e a toxicidade deste peptídeo determinaria a resistência à
insulina no cérebro.191,192 Esse fenômeno poderia explicar
porque a mensuração dos níveis de Aβ no líquor ou a análise por imagem do
cérebro têm se mostrado inadequadas como biomarcadores únicos para o
diagnóstico definitivo da DA, e porque os resultados de ensaios clínicos de
terapia anti-Aβ têm se mostrado inconclusivos até o momento.93,186,193
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